ceylannur
Yeni Üyemiz
İnfeksiyöz Mononükleoz Epstein-Barr Virusun (EBV)
İnfeksiyöz Mononükleoz Epstein-Barr Virusun (EBV) etken olduğu, en fazla çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen akut, lenfoproliferatif bir hastalıktır. Klinik olarak ateş, lenfadenopati, boğaz ağrısı veya anjin, serolojik olarak geçici süreyle heterofil antikor pozitifliği, hematolojik olarak %10 'undan fazlasını atipik lenfositlerin oluşturduğu lenfomonositozla belirgindir. Monositer anjin, öpüşme hastalığı, glandüler ateş, Drüsen Fieber, ukde humması gibi isimleri vardır.
Etiyoloji: Etken olan EBV herpesvirus ailesindendir ve bu ailenin genel özelliklerini taşır. Şöyle ki: çift iplikcikli bir DNA virusudur, kompleks yapılı bir zarfı vardır. Elektron mikroskopide virion, 180-200 nanometre (nm) çapında hekzagonal nükleokapsitler şeklinde görülür.
İn vitro olarak EBV yalnızca insan ve bazı insan dışı primatların B lenfosit ve nazofarenks epiteli hücre kültürlerinde üretilebilmiştir, konak seçiciliği fazla olan bir virustur. Ürediği hücrelerde sitopatik etki yapmaz, ancak infekte hücreleri transforme veya immortal hale getirir (T hücre süpresyonunun olmadığı durumlarda).
EBV'nun Afrika Burkitt lenfomasi ve nazofarenks karsinomasının etiyolojisinde de rol oynadığı düşünülmektedir. Seroepidemiyolojik veriler ve her iki kanser hücreleri içinde EBV genomunun gösterilmesi böyle bir etiyolojik ilişkiyi düşündürmekteyse de bu konu henüz kesinlik kazanmamıştır.
Epidemiyoloji: EBV infeksiyonları tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Primer EBV infeksiyonu küçük yaşlarda genellikle belirtisiz geçirilir, yaş ilerledikçe belirtili seyretme olasılığı artar. Sosyoekonomik yönden gelişmemiş ülkelerde ve yörelerde, kalabalık yaşama koşullarında primer infeksiyon genellikle 10 yaşa kadar belirtisiz olarak geçirilir, bu durumda erişkin yaş gurubunda seropozitiflik oranı yüksektir. Sosyoekonomik yönden gelişmiş bölgelerde ve ülkelerde ise EBV'un primer infeksiyonunun görülme sıklığı 15-25 yaş grubunda daha fazladır ve belirtili seyir olasılığı daha fazladır. İnfeksiyon bir kez geçirildikten sonra bağışıklık bırakır. Erişkin yaş gurubunda EBV'a karşı antikor seropizitiflik oranı ülkelerin çoğunda %90-95 dir.
Genel olarak toplumda infeksiyonun görülme sıklığı mevsimlerle değişiklik göstermez. Ancak kolej öğrencileri arasında yapılan çalışmalarla ilkbahar ve sonbaharda daha fazla görüldüğü saptanmıştır.
İnfeksiyöz mononükleoz bir insan infeksiyonudur. İnsandan insana orofarenks salgısıyla ve en çok öpüşme gibi yakın temasla bulaşır. Akut infeksiyöz mononükleozlu kişilerin hastalığı bulaştırma olasılığı yüksektir, infeksiyonun başlangıcından itibaren 18 ay süreyle bu kişilerin tükrüklerinden virus izole edilebilir. Ayrıca seropozitif sağlıklı kişilerin %10-20 sinin, renal transplantlı kişilerin %50-70 inin, ağır lösemili ve lenfomalı hastaların %70-90 ının nazofarenksinde virus izole edilebilir. Dolayısıyla yukarıda sayılan kişiler duyarlı kişilere EBV infeksiyonunu bulaştırabilirler.
EBV infeksiyonu ayrıca tam kan transfüzyonu ile veya B lenfosit içeren kan ürünlerinin verilmesi ile de duyarlı kişilere bulaşabilir.
Patoloji ve Patogenez: EBV duyarlı konağa tükrükle alındıktan sonra vücuda ilk giriş yeri olan orofarenksteki epitel hücrelerini ve lenfoid dokusu içindeki duyarlı B lenfositlerini infekte eder, 30-50 günlük inkübasyon süresinde virus replikasyonu ve lenforetiküler sisteme yayılım olur. Bunun sonucunda lenfadenopati, nazofarenks lenfoid dokusunda hiperplazi ve splenomegali gelişir. Bütün vücutta yaygın fokal ve perivasküler mononüklear hücre agregasyonu olur.
Lenf nodları, dalak gibi lenfoid organlar dışında karaciğer, akciğerler, böbrekler, kalp ve santral sinir sistemi fonksiyonel bozuklukla ilişkili olabilecek fokal infiltrasyon yerleridir. Kemik iliği aspirasyonu genellikle normaldir. Biyopsi örnekleri ise normosellülerden hafif hipersellülere değişen özelliktedir. Küçük granülomlar olabilir ancak spesifik değildir ve prognoz göstergesi de değildir.
EBV İnfeksiyonunda Humoral ve Hücresel İmmün Yanıt: Akut infeksiyon sırasında dolaşımdaki B lenfositlerinin %20'sinin nükleusunda EBV antijenleri gösterilmiştir. Bu EBV ile infekte transforme lenfositlere hem B hem T lenfositlerini kapsayan karmaşık bir immün yanıt gelişir. EBV'a bağlı infeksiyöz mononükleoz olgularında virus antijenlerine olduğu kadar koyun, at ve deve eritrositlerine karşı hemaglütininler, sığır eritrositlerine karşı hemolizinler gelişir. Bu nonspesifik antikorlar daha çok IgM cinsi heterofil antikorlardır. Virusa özgül antikorlarla çapraz reaksiyon vermezler. Heterofil antikorlarla hastalığın ağırlığı arasında iyi bir korelasyon yoktur.İnfeksiyoz mononükleozlu hastaların çoğunda ayırıca trombosit, nötrofil, lenfosit, nükleus antijenleri ve ampisiline karşı da antikorlar gelişmektedir. Bu antikorların bazı komplikasyonlardaki rolü henüz bilinmemektedir.
İnfeksiyöz mononükleozun erken döneminde hücresel bağışıklıkta baskılanma olur. Yine hastalığın ilk birkaç haftasında lenfomonositoz vardır. Bu artan lenfositler reaktif T lenfositleridir, monoklonal antikorlarla yapılan çalışmalar bu hücrelerin süpresör/ sitotoksik yüzey antijenleri taşıdığını göstermiştir. EBV'a karşı hücresel immün yanıtta T lenfositleri yanında doğal öldürücü (natural killer) hücreler de rol oynar.
Hastalığın iyileşmesiyle dolaşımdaki virusla infekte B hücrelerinin sayısında azalma olduğu gibi, reaktif T lenfositlerinin sayısı da azalır, atipik lenfositoz giderek düzelir. Klinik iyileşme ile birlikte humoral ve hücresel immün yanıt gelişmesine rağmen virus konaktan elimine edilemez, infekte B lenfositleri içinde latent olarak kalır, herpes virusların persistan ve latent infeksiyon yapma özelliği EBV için de geçerlidir.
Klinik Belirtiler ve Bulgular: İnfeksiyöz mononükleozun inkübasyon süresi erişkinlerde 30-50 gün kadar, çocuklarda daha kısa 10-14 gündür. Hastanın yaşı infeksiyonun klinik seyrini etkiler. EBV infeksiyonu çocuklarda sıklıkla belirtisiz seyreder ve heterofil antikorlar olguların ancak yarısında pozitiftir. Yaş ilerledikçe belirtili seyretme olasılığı artar ve heterofil antikorların pozitiflik oranı yükselir, erişkin yaşta infeksiyöz mononükleozlu bir kişide heterofil antikorlar %80-95 olasılıkla pozitiftir.
İnfeksiyöz mononükleoz birden bire başlayabilirse de genellikle 3-5 gün süren bir prodrom dönemi vardır. Bu dönemde baş ağrısı, halsizlik, üşüme, titreme, terleme, ateş basması, bulantı gibi yakınmalar vardır. Ayrıca sigaradan nefret, miyalji, retroorbital ağrı, batında rahatsızlık hissi sıktır. Hastalığın en önemli belirtileri ateş, boğaz ağrısı ve lenfadenopatidir. İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların doktora başvurma yakınmaları en fazla boğaz ağrısı ve düşmeyen ateştir. Bazı hastalar lenf nodu büyüklüklerini farkedebilirler.
Hastalarda daha çok öğleden sonra yükselen 38-39 °C ye hatta bazan 40 °C ye çıkan ateş genellikle 10-14 gün kadar devam eder.
Boğaz ağrısı hemen her olguda var olan hastalığın ilk haftasında ortaya çıkan bir yakınmadır. Muayenede farenkste hiperemi ve ödem yanında, gri-beyaz eksudadif membranlı anjin olguların hemen hemen yarısında görülür. Boğaz ağrısı ve anjin 7-10 gün kadar sürer. Hastaların bir kısmında yumuşak ve sert damak birleşim yerinde 1-2 mm çapında sayıları 5-20 arasında değişen peteşiyel enantemler verdır. İnfeksiyöz mononükleozun mihenk taşı sayılabilecek bulgusu lenfadenopatidir. Genellikle iki taraflı servikal lenfadenopati şeklindedir. En fazla posterior servikal lenfadenopati görülmekle birlikte, submandibular ve ön servikal lenfadenopati de oldukça sıktır. Aksiller, inguinal, epitroklear, mediastinal, mezenterik hatta jeneralize lenfadenopati olabilir. Sayılan yerlerdeki lenfadenopatiler 5-25 mm çapta, birbirine ve altına yapışık olmayan, tek veya birden fazla, sert, ağrısız, palpasyonla ağrılı, süpüre olmayan lenf nodu büyüklükleri şeklindedir. Bulundukları yerlere göre çeşitli belirtilere neden olabilirler. Örn: Mezenterik LAP nedeniyle karın ağrısı, paratrakeal LAP nedeniyle öksürük yakınmaları olabilir. Lenf nodlarının küçülerek kaybolmaları birkaç hafta içinde, akut infeksiyondaki büyüklükleri ile doğru orantılı zaman süresinde olmaktadır.
İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların akciğer ve kalp muayene bulguları normaldir.
Batın muayenesinde, olguların yarısında splenomegali, onda bir olguda da hepatomegali bulunur. Daha az sıklıkta sarılık vardır. Sarılık veya hepatomegali olsun ya da olmasın, hemen hemen tüm infeksiyöz mononükleozlu hastaların serum transaminaz düzeyleri birkaç hafta süreyle yükselmiş olarak bulunur.
İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların bir kısmında gövdede ve ekstremitelerin üst kısmında makulopapüler döküntüler olur. Bazen döküntüler ürtiker şeklinde, skarlatiniform, peteşiyel ya da eritema multiformeye benzer şekilde olabilir. Diğer yandan infeksiyöz mononükleozlu hastalara yanlışlıkla ampisilin verilirse, %95 olguda ürtiker tarzında döküntü olmakta ve ilacı kesince geçmektedir.
Komplikasyonsuz bir hastada nörolojik muayenede patolojik bulgu saptanmaz ancak bazen hastalar doğrudan nörolojik komplikasyonlardan biriyle hekime başvurabilir (Bkz. Komplikasyonlar).
İnfeksiyöz Mononükleozun Labaratuvar Tanısı: Öykü ve fizik muayene bulgularıyla infeksiyöz mononükleoz düşünülen bir hastada ilk yapılması gereken labaratuvar incelemeleri periferik kanda lökosit sayımı ve lökosit formülüdür. Hastalığın erken döneminde lökosit sayısı normal veya lökopeni olabilirken ikinci üçünçü haftalarda genellikle lökositoz vardır. Lökosit sayısı 10.000-12.000 /mm3 bazen daha da fazla, hatta 30.000-50.000 /mm3 olabilir. Lökosit formülünde %60-70 e varan lenfositoz vardır. Bu lenfositlerin genellikle %10'undan fazlası" virosit " "Downay hücresi" gibi isimleri de olan atipik lenfositlerdir. Bu lenfositler periferik kandaki olgun lenfositlerden daha büyük, nükleusları lobule veya çentikli, ekzantrik yerleşmiş, daha gevşek kromatinli; sitoplazmaları daha geniş, daha bazofilik boyanan, vakuollü; hücre kenarları kıvrılmış gibi duran hücrelerdir. Atipik lenfositler infeksiyöz mononükleoz için patognomonik değildir. CMV infeksiyonları, viral hepatitler, toksoplazmoz, kızamıkcık, kabakulak, roseola, ilaç reaksiyonları gibi durumlarda da görülebilirler. Ancak sayılan durumlarda genellikle %10 dan daha az orandadırlar.
İnfeksiyöz mononükleoz tanısında ikinci yapılacak labaratuvar incelemesi hasta serumunda heterofil antikor aranmasıdır. Heterofil antikorlar klasik Paul- Bunnel testi ile aranabileceği gibi monospot testle de aranabilir. Paul-Bunnel deneyinde 1/64 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleoz tanısını doğrular. Heterofil antikor testleri normalde insan serumunda bulunabilen Forssman antikorlarının varlığında veya serum hastalığında da pozitif bulunabilir. Bunlardan ayırmak için hasta serumu kobay böbrek ekstreleri ile muamele edildikten sonra Paul-Bunnel deneyini yapmak gerekir. Bu durumda 1/40 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleozu doğrular. Diğer durumlardaki pozitiflikler absorbsiyondan sonra negatifleşir. Absorbsiyon işlemi sığır eritrositleri ile de yapılabilir (Tablo 1 ). Absorbsiyon basamağı varsa teste Paul-Bunnel Davidsohn testi denir. Heterofil antikorlar hastalığın ilk haftasından itibaren serumda bulunabilir ancak ikinci üçüncü haftada pozitif olma olasılığı artar, erişkinde % 90'a kadar çıkar. 3-6 ay süreyle serumda bulunur sonra kaybolur. Monospot testle Paul-Bunnel testi arasında iyi bir korelasyon vardır.
Heterofil antikor testlerinin negatif bulunduğu, tanısında güçlük çekilen olgularda, EBV'a özgül antikorların aranması gerekir. EBV infeksiyonu sırasında virusun çeşitli antijenik yapılarına karşı özgül antikorlar oluşur. Bunlar içinde akut infeksiyon tanısında ençok kullanılan; viral kapsit antijenine (VCA) karşı oluşan IgM cinsi antikorların yani anti-VCA(IgM) lerin araştırılmasıdır. Anti-VCA(IgM) klinik belirtilerle birlikte pozitifleşir, 4-8 hafta süreyle pozitif kalır ve negatifleşir, oldukça spesifik ve sensitiftir. Anti-VCA(IgG) ise infeksiyonla birlikte pozitifleşir ömür boyu pozitif kalır, seroepidemiyolojik taramalarda kullanılır. Bunların dışında erken antijenler D ve R ye karşı oluşan anti-D ve anti-R, EBV nüklear antijenine (EBNA) karşı oluşan anti-EBNA, solubl komplemen fikse edici antijene karşı oluşan anti-S ve nötralizan antikorlar da araştırılabilir (Bu konuda geniş bilgi için kaynak 5'e bakınız).
Tanıda diğer bir yöntem virus izolasyonudur. İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların boğaz çalkantı suyundan veya dolaşımdaki lenfositlerden %80-90 oranında EBV izolasyonu mümkündür. Ancak bunun için özel viroloji labaratuvarları gereklidir, ayrıca akut infeksiyon dışında da boğazdan virus izolasyonu söz konusu olabildiğinden hastalık tanısında değeri kısıtlıdır.
Diğer Laboratuvar İncelemeleri: İnfeksiyoz mononükleozlu hemen her hastada karaciğer fonksiyon testleri bozuktur. En sıklıkla ALT, AST ve LDH değerleri yüksektir ve bu yükselme normalin 2-3 misli kadardır. Normalin 10 mislinden fazla yükselme olursa diğer nedenler araştırılmalıdır. Bazı olgularda hafif alkalen fosfataz yüksekliği ve hiperbilurubinemi görülür. Belirgin sarılık ancak %5 olguda vardır.
Ayırıcı Tanı: İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların çoğunda tanı koymak kolaydır. Uygun klinik belirti ve bulguların yanında, atipik lenfositoz ve heterofil antikor testinin pozitifliği tanıyı koydurur.
Klinik belirtilerin çok tipik olmadığı ve heterofil antikor testinin negatif bulunduğu olgularda tanıda güçlükler olur. Heterofil antikor testinin negatif olduğu durumlarda aşağıdaki üç özellik akılda tutulmalıdır:
1. Pediatrik yaş grubunda negatiflik daha fazladır.
2. Heterofil antikor aramak için koyun eritrositleri yerine at eritrositlerinin kullanılması daha yüksek oranda pozitif sonuç verir.
3. Hastalığın erken döneminde negatif bulunurken 1-2 hafta sonra tekrarlandığında pozitif bulunabilir.
Heterofil antikor negatif bulunan infeksiyöz mononükleoz klinik tablosunun en önemli nedenlerinden biri sitomegalovirus (CMV) infeksiyonudur. Ancak CVM infeksiyonunda boğaz ağrısı ve lenfadenopati pek görülmez ve CMV infeksiyonu genellikle kan transfüzyonunu takiben görülür. Anti-CMV (IgM) antikorlarının serumda gösterilmesi ve idrardan CMV izolasyonu yapılabilir.
İnfeksiyöz mononükleoz diğer etkenlere bağlı anjinlerle karışabilir. Periferik kan tablosu ve boğaz kültürü ile streptokoksik anjinlerden ayırt edilebilir. Adenoviruslara bağlı, difteri ve vincent anjini ile de bazen karışabilir. Bu hastalıklara ve infeksiyöz mononükleoza ait labaratuvar tetkikleri ile ayırt edilir.
Ateş, lenfositoz, lenfadenopati ve splenomegali nedeniyle lenfoproliferatif hastalıklarla karışabilir. Seroloji ile tanı konur, bazen kemik iliği incelemesi gerekir.
İnfeksiyöz mononükleoz sarılıkla seyrettiğinde viral hepatitlerle karışabilir. Akut viral hepatitlerde transaminazlar daha çok yükselmiştir, atipik lenfositoz genellikle %10'un altındadır.EBV ve hepatit viruslarına ait seroloji ile ayırt edilir. Akut toksoplazmoz bazen infeksiyöz mononükleoza benzer klinik seyir gösterir. Farklı olarak farenjit çok nadirdir, transaminazlar normaldir ve seroloji ayırt ettirir.
Ateş, halsizlik, lenfadenopati ve lenfositoz nedeniyle rubella ile karışabilir. Döküntülerin farkı ve her iki hastalığa ait seroloji ile ayırdedilir.
Komplikasyonlar: İnfeksiyöz mononükleozda komplikasyonlar oldukça nadirdir. En sık görülen komplikasyonlardan biri otoimmün hemolitik anemidir. Hastalığın 2. 3. haftasında belirgindir, 1-2 ayda kendiliğinden iyileşir, kortikosteroidler iyileşmeyi hızlandırır.
İnfeksiyöz mononükleozda hafif trombositopeni (trombosit sayısı sıklıkla 140.000/mm3 altındadır) sıklıkla olmasına rağmen, trombosit sayısının 1000/mm3 ün altında olduğu, ağır olgular nadir de olsa vardır, intraserebral kanama ve ölüme yol açabilir. Bu durumda kortikosteroidler uygulanır, sonuç alınamazsa splenektomi indikasyonu vardır. Pnömoni ve sepsis gelişen ağır nötropeni yine oldukça nadir görülür.
Bazı infeksiyöz mononükleozlu hastalarda tonsiller hipertrofi, nazofarenks lenfoid hiperplazi ve eksudatif membranlara bağlı üst solunum yolu obstrüksiyonu gelişebilir. Bu durumda bazen trakeostomi bile gerekebilir.
Dalak rüptürü infeksiyöz mononükleozun çok nadir, ancak akılda tutulması gereken bir komplikasyonudur. İnfeksiyöz mononükleoz tanısıyla izlenen bir hastada karın ağrısı, sol üst kadranda hassasiyet dalak rüptürünü gösterir. Acil kan transfüzyonu ve splenoktomi gerekir. Ayrıca dalakta subkapsüler hemoraji de komplikasyon olarak görülebilir. Rüptür komplikasyonunu önlemek için hastaların spor yapmaması, kabız kalmaması ve dalak palpasyonunun dikkatli yapılması önerilir.
Nörolojik koplikasyonlar infeksiyöz mononükleozdan ölümlerin en önemli nedeni olmasına rağmen %85 iyileşme ile sonlanır.Başlıcaları ensefalit, aseptik menenjit, Guillain-Barre'sendromu, Bell paralizisi, transfers miyelit, periferik nöritdir.
İnfeksiyöz mononükleozlu hastalarda EKG'de ST-T dalga bozuklukları görülebilirse de miyokardit ve perikardit oldukça nadirdir.
Klinik Seyir ve Prognoz: İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların çoğu 2-3 haftada kendiliğinden iyileşir. Ölüm çok nadiren nörolojik komplikasyonlar, splenik rüptür, üst solunum yolu obstrüksiyonuna bağlı olarak görülür. İnfeksiyöz mononükleozun ağır seyrettiği Duncan tipi x'e bağlı resesif immün yetmezliklerde infeksiyonun akut döneminde ölüm görülebilir veya birkaç yıl içinde agamaglobulinemi ve lenfoma gelişebilir.
Kronik veya Persistan EBV İnfeksiyonu: Persistan EBV infeksiyonunun, genç ve orta yaşlı erişkinlerdeki halsizlik, yorgunluk ve diğer birçok belirtiyle kendini gösteren kronik yorgunluk sendromu ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Fakat serolojik ve epidemiyolojik araştırmalar EBV infeksiyonunun bu sendromun oluşumundaki etiyolojik rolünün ancak, diğer mikroorganizmalar kadar olabileceğini göstermiştir.
Tedavi: İnfeksiyöz mononükleozda tedavi büyük ölçüde destekleyici tedavidir. Zaten olguların %95'i kendiliğinden iyileşir. Hastalığın akut döneminde yatak istirahati gereklidir. Aspirin ve acetaminophen ateş ve boğaz ağrısı için uygundur. Konstipasyon varsa hafif bir laksatifle tedavi edilmelidir. Bazı özel durumlarda kortikosteroidler önerilmektedir. Bunların başlıcaları; solunum yolu obstrüksiyonu, ağır trombositopeni, hemolitik anemi gibi komplikasyonlardır. Bazı araştırıcılar nörolojik koplikasyonlarda, miyokardit ve perikarditte de kortikosteroid önermektedirler. Kullanılacaksa prednisone olarak günlük 60-80 mg, bölünerek verilmeli, 1-3 haftada azaltılarak kesilmelidir. Ağır uzamış olgularda günlük 40 mg lık dozlarla daha uzun süre devam edilmelidir.
Antiviral tedavi bazı olgularda denenmiştir. İntravenöz acyclovir küçük bir grup infeksiyöz mononükleozlu hastada kullanılmış, virus salınımına etkili olmasına rağmen klinik iyileşmeye çok az etkisi olduğu gözlenmiştir. Alfa-interferon renal allograft alıcılarında denenmiş virus salınımını azaltmıştır. Yine acyclovir poliklonal B hücre lenfoproliferatif hastalığı olan bir hastada, renal transplantlı ateş ve interstsiyel pnömonisi olan iki hastada kullanılmış geçici bir iyilik sağlanmıştır. Ancak daha geniş klinik deneyimleri gereksinim vardır.
KAYNAKLAR
1. Holmes GP et al.A cluster of patients with Chronic mononucleosis-Like syndrome:Is Epstein-Barr virus the cause ? JAMA; 257:2297-2302,1987.
2. Kieff E. Mononucleosis (Epstein-Barr virus)In Cecil Textbook of Medicine (Wyngaarden JB, Smith th LH.eds) WB Saunders Company, 18 th edition, 1988. Philadelphia, P:1786-1788.
3. Niederman JC. Infectious mononucleosis. In Infectious Diseases (Hoeprich PD,Jordan MC eds). JB Lippincott Company, 4 th edition, 1989. Philadelphia, p:1268-1275.
4. Schooley RT.Epstein-Barr virus infections including infectious mononucleosis. In Harrison Principles of I nternal Medicine I (Braun wald, Isselbacher, Petersdarf, Wilson, Martin, Fanci eds) Mc Graw Hill Book Company, 11 th edition, 1987.New York p:699-703.
5. Schooley RT, Dolin R.Epstein-Barr virus ((Infectious Mononucleosis)In Principles and Practice of Infectious Diseases (Mandell GL, Bennet JE Dolin R eds). Churchill Livingstone 4 th edition, 1995. New York, p:1364-1185:
6. Straus SE.The chronic mononucleosis syndrome. J Infect Dis; 157 (3):405-417,1988.
İnfeksiyöz Mononükleoz Epstein-Barr Virusun (EBV) etken olduğu, en fazla çocuklarda ve genç erişkinlerde görülen akut, lenfoproliferatif bir hastalıktır. Klinik olarak ateş, lenfadenopati, boğaz ağrısı veya anjin, serolojik olarak geçici süreyle heterofil antikor pozitifliği, hematolojik olarak %10 'undan fazlasını atipik lenfositlerin oluşturduğu lenfomonositozla belirgindir. Monositer anjin, öpüşme hastalığı, glandüler ateş, Drüsen Fieber, ukde humması gibi isimleri vardır.
Etiyoloji: Etken olan EBV herpesvirus ailesindendir ve bu ailenin genel özelliklerini taşır. Şöyle ki: çift iplikcikli bir DNA virusudur, kompleks yapılı bir zarfı vardır. Elektron mikroskopide virion, 180-200 nanometre (nm) çapında hekzagonal nükleokapsitler şeklinde görülür.
İn vitro olarak EBV yalnızca insan ve bazı insan dışı primatların B lenfosit ve nazofarenks epiteli hücre kültürlerinde üretilebilmiştir, konak seçiciliği fazla olan bir virustur. Ürediği hücrelerde sitopatik etki yapmaz, ancak infekte hücreleri transforme veya immortal hale getirir (T hücre süpresyonunun olmadığı durumlarda).
EBV'nun Afrika Burkitt lenfomasi ve nazofarenks karsinomasının etiyolojisinde de rol oynadığı düşünülmektedir. Seroepidemiyolojik veriler ve her iki kanser hücreleri içinde EBV genomunun gösterilmesi böyle bir etiyolojik ilişkiyi düşündürmekteyse de bu konu henüz kesinlik kazanmamıştır.
Epidemiyoloji: EBV infeksiyonları tüm dünyada yaygın olarak görülmektedir. Primer EBV infeksiyonu küçük yaşlarda genellikle belirtisiz geçirilir, yaş ilerledikçe belirtili seyretme olasılığı artar. Sosyoekonomik yönden gelişmemiş ülkelerde ve yörelerde, kalabalık yaşama koşullarında primer infeksiyon genellikle 10 yaşa kadar belirtisiz olarak geçirilir, bu durumda erişkin yaş gurubunda seropozitiflik oranı yüksektir. Sosyoekonomik yönden gelişmiş bölgelerde ve ülkelerde ise EBV'un primer infeksiyonunun görülme sıklığı 15-25 yaş grubunda daha fazladır ve belirtili seyir olasılığı daha fazladır. İnfeksiyon bir kez geçirildikten sonra bağışıklık bırakır. Erişkin yaş gurubunda EBV'a karşı antikor seropizitiflik oranı ülkelerin çoğunda %90-95 dir.
Genel olarak toplumda infeksiyonun görülme sıklığı mevsimlerle değişiklik göstermez. Ancak kolej öğrencileri arasında yapılan çalışmalarla ilkbahar ve sonbaharda daha fazla görüldüğü saptanmıştır.
İnfeksiyöz mononükleoz bir insan infeksiyonudur. İnsandan insana orofarenks salgısıyla ve en çok öpüşme gibi yakın temasla bulaşır. Akut infeksiyöz mononükleozlu kişilerin hastalığı bulaştırma olasılığı yüksektir, infeksiyonun başlangıcından itibaren 18 ay süreyle bu kişilerin tükrüklerinden virus izole edilebilir. Ayrıca seropozitif sağlıklı kişilerin %10-20 sinin, renal transplantlı kişilerin %50-70 inin, ağır lösemili ve lenfomalı hastaların %70-90 ının nazofarenksinde virus izole edilebilir. Dolayısıyla yukarıda sayılan kişiler duyarlı kişilere EBV infeksiyonunu bulaştırabilirler.
EBV infeksiyonu ayrıca tam kan transfüzyonu ile veya B lenfosit içeren kan ürünlerinin verilmesi ile de duyarlı kişilere bulaşabilir.
Patoloji ve Patogenez: EBV duyarlı konağa tükrükle alındıktan sonra vücuda ilk giriş yeri olan orofarenksteki epitel hücrelerini ve lenfoid dokusu içindeki duyarlı B lenfositlerini infekte eder, 30-50 günlük inkübasyon süresinde virus replikasyonu ve lenforetiküler sisteme yayılım olur. Bunun sonucunda lenfadenopati, nazofarenks lenfoid dokusunda hiperplazi ve splenomegali gelişir. Bütün vücutta yaygın fokal ve perivasküler mononüklear hücre agregasyonu olur.
Lenf nodları, dalak gibi lenfoid organlar dışında karaciğer, akciğerler, böbrekler, kalp ve santral sinir sistemi fonksiyonel bozuklukla ilişkili olabilecek fokal infiltrasyon yerleridir. Kemik iliği aspirasyonu genellikle normaldir. Biyopsi örnekleri ise normosellülerden hafif hipersellülere değişen özelliktedir. Küçük granülomlar olabilir ancak spesifik değildir ve prognoz göstergesi de değildir.
EBV İnfeksiyonunda Humoral ve Hücresel İmmün Yanıt: Akut infeksiyon sırasında dolaşımdaki B lenfositlerinin %20'sinin nükleusunda EBV antijenleri gösterilmiştir. Bu EBV ile infekte transforme lenfositlere hem B hem T lenfositlerini kapsayan karmaşık bir immün yanıt gelişir. EBV'a bağlı infeksiyöz mononükleoz olgularında virus antijenlerine olduğu kadar koyun, at ve deve eritrositlerine karşı hemaglütininler, sığır eritrositlerine karşı hemolizinler gelişir. Bu nonspesifik antikorlar daha çok IgM cinsi heterofil antikorlardır. Virusa özgül antikorlarla çapraz reaksiyon vermezler. Heterofil antikorlarla hastalığın ağırlığı arasında iyi bir korelasyon yoktur.İnfeksiyoz mononükleozlu hastaların çoğunda ayırıca trombosit, nötrofil, lenfosit, nükleus antijenleri ve ampisiline karşı da antikorlar gelişmektedir. Bu antikorların bazı komplikasyonlardaki rolü henüz bilinmemektedir.
İnfeksiyöz mononükleozun erken döneminde hücresel bağışıklıkta baskılanma olur. Yine hastalığın ilk birkaç haftasında lenfomonositoz vardır. Bu artan lenfositler reaktif T lenfositleridir, monoklonal antikorlarla yapılan çalışmalar bu hücrelerin süpresör/ sitotoksik yüzey antijenleri taşıdığını göstermiştir. EBV'a karşı hücresel immün yanıtta T lenfositleri yanında doğal öldürücü (natural killer) hücreler de rol oynar.
Hastalığın iyileşmesiyle dolaşımdaki virusla infekte B hücrelerinin sayısında azalma olduğu gibi, reaktif T lenfositlerinin sayısı da azalır, atipik lenfositoz giderek düzelir. Klinik iyileşme ile birlikte humoral ve hücresel immün yanıt gelişmesine rağmen virus konaktan elimine edilemez, infekte B lenfositleri içinde latent olarak kalır, herpes virusların persistan ve latent infeksiyon yapma özelliği EBV için de geçerlidir.
Klinik Belirtiler ve Bulgular: İnfeksiyöz mononükleozun inkübasyon süresi erişkinlerde 30-50 gün kadar, çocuklarda daha kısa 10-14 gündür. Hastanın yaşı infeksiyonun klinik seyrini etkiler. EBV infeksiyonu çocuklarda sıklıkla belirtisiz seyreder ve heterofil antikorlar olguların ancak yarısında pozitiftir. Yaş ilerledikçe belirtili seyretme olasılığı artar ve heterofil antikorların pozitiflik oranı yükselir, erişkin yaşta infeksiyöz mononükleozlu bir kişide heterofil antikorlar %80-95 olasılıkla pozitiftir.
İnfeksiyöz mononükleoz birden bire başlayabilirse de genellikle 3-5 gün süren bir prodrom dönemi vardır. Bu dönemde baş ağrısı, halsizlik, üşüme, titreme, terleme, ateş basması, bulantı gibi yakınmalar vardır. Ayrıca sigaradan nefret, miyalji, retroorbital ağrı, batında rahatsızlık hissi sıktır. Hastalığın en önemli belirtileri ateş, boğaz ağrısı ve lenfadenopatidir. İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların doktora başvurma yakınmaları en fazla boğaz ağrısı ve düşmeyen ateştir. Bazı hastalar lenf nodu büyüklüklerini farkedebilirler.
Hastalarda daha çok öğleden sonra yükselen 38-39 °C ye hatta bazan 40 °C ye çıkan ateş genellikle 10-14 gün kadar devam eder.
Boğaz ağrısı hemen her olguda var olan hastalığın ilk haftasında ortaya çıkan bir yakınmadır. Muayenede farenkste hiperemi ve ödem yanında, gri-beyaz eksudadif membranlı anjin olguların hemen hemen yarısında görülür. Boğaz ağrısı ve anjin 7-10 gün kadar sürer. Hastaların bir kısmında yumuşak ve sert damak birleşim yerinde 1-2 mm çapında sayıları 5-20 arasında değişen peteşiyel enantemler verdır. İnfeksiyöz mononükleozun mihenk taşı sayılabilecek bulgusu lenfadenopatidir. Genellikle iki taraflı servikal lenfadenopati şeklindedir. En fazla posterior servikal lenfadenopati görülmekle birlikte, submandibular ve ön servikal lenfadenopati de oldukça sıktır. Aksiller, inguinal, epitroklear, mediastinal, mezenterik hatta jeneralize lenfadenopati olabilir. Sayılan yerlerdeki lenfadenopatiler 5-25 mm çapta, birbirine ve altına yapışık olmayan, tek veya birden fazla, sert, ağrısız, palpasyonla ağrılı, süpüre olmayan lenf nodu büyüklükleri şeklindedir. Bulundukları yerlere göre çeşitli belirtilere neden olabilirler. Örn: Mezenterik LAP nedeniyle karın ağrısı, paratrakeal LAP nedeniyle öksürük yakınmaları olabilir. Lenf nodlarının küçülerek kaybolmaları birkaç hafta içinde, akut infeksiyondaki büyüklükleri ile doğru orantılı zaman süresinde olmaktadır.
İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların akciğer ve kalp muayene bulguları normaldir.
Batın muayenesinde, olguların yarısında splenomegali, onda bir olguda da hepatomegali bulunur. Daha az sıklıkta sarılık vardır. Sarılık veya hepatomegali olsun ya da olmasın, hemen hemen tüm infeksiyöz mononükleozlu hastaların serum transaminaz düzeyleri birkaç hafta süreyle yükselmiş olarak bulunur.
İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların bir kısmında gövdede ve ekstremitelerin üst kısmında makulopapüler döküntüler olur. Bazen döküntüler ürtiker şeklinde, skarlatiniform, peteşiyel ya da eritema multiformeye benzer şekilde olabilir. Diğer yandan infeksiyöz mononükleozlu hastalara yanlışlıkla ampisilin verilirse, %95 olguda ürtiker tarzında döküntü olmakta ve ilacı kesince geçmektedir.
Komplikasyonsuz bir hastada nörolojik muayenede patolojik bulgu saptanmaz ancak bazen hastalar doğrudan nörolojik komplikasyonlardan biriyle hekime başvurabilir (Bkz. Komplikasyonlar).
İnfeksiyöz Mononükleozun Labaratuvar Tanısı: Öykü ve fizik muayene bulgularıyla infeksiyöz mononükleoz düşünülen bir hastada ilk yapılması gereken labaratuvar incelemeleri periferik kanda lökosit sayımı ve lökosit formülüdür. Hastalığın erken döneminde lökosit sayısı normal veya lökopeni olabilirken ikinci üçünçü haftalarda genellikle lökositoz vardır. Lökosit sayısı 10.000-12.000 /mm3 bazen daha da fazla, hatta 30.000-50.000 /mm3 olabilir. Lökosit formülünde %60-70 e varan lenfositoz vardır. Bu lenfositlerin genellikle %10'undan fazlası" virosit " "Downay hücresi" gibi isimleri de olan atipik lenfositlerdir. Bu lenfositler periferik kandaki olgun lenfositlerden daha büyük, nükleusları lobule veya çentikli, ekzantrik yerleşmiş, daha gevşek kromatinli; sitoplazmaları daha geniş, daha bazofilik boyanan, vakuollü; hücre kenarları kıvrılmış gibi duran hücrelerdir. Atipik lenfositler infeksiyöz mononükleoz için patognomonik değildir. CMV infeksiyonları, viral hepatitler, toksoplazmoz, kızamıkcık, kabakulak, roseola, ilaç reaksiyonları gibi durumlarda da görülebilirler. Ancak sayılan durumlarda genellikle %10 dan daha az orandadırlar.
İnfeksiyöz mononükleoz tanısında ikinci yapılacak labaratuvar incelemesi hasta serumunda heterofil antikor aranmasıdır. Heterofil antikorlar klasik Paul- Bunnel testi ile aranabileceği gibi monospot testle de aranabilir. Paul-Bunnel deneyinde 1/64 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleoz tanısını doğrular. Heterofil antikor testleri normalde insan serumunda bulunabilen Forssman antikorlarının varlığında veya serum hastalığında da pozitif bulunabilir. Bunlardan ayırmak için hasta serumu kobay böbrek ekstreleri ile muamele edildikten sonra Paul-Bunnel deneyini yapmak gerekir. Bu durumda 1/40 ve üstündeki titreler infeksiyöz mononükleozu doğrular. Diğer durumlardaki pozitiflikler absorbsiyondan sonra negatifleşir. Absorbsiyon işlemi sığır eritrositleri ile de yapılabilir (Tablo 1 ). Absorbsiyon basamağı varsa teste Paul-Bunnel Davidsohn testi denir. Heterofil antikorlar hastalığın ilk haftasından itibaren serumda bulunabilir ancak ikinci üçüncü haftada pozitif olma olasılığı artar, erişkinde % 90'a kadar çıkar. 3-6 ay süreyle serumda bulunur sonra kaybolur. Monospot testle Paul-Bunnel testi arasında iyi bir korelasyon vardır.
Heterofil antikor testlerinin negatif bulunduğu, tanısında güçlük çekilen olgularda, EBV'a özgül antikorların aranması gerekir. EBV infeksiyonu sırasında virusun çeşitli antijenik yapılarına karşı özgül antikorlar oluşur. Bunlar içinde akut infeksiyon tanısında ençok kullanılan; viral kapsit antijenine (VCA) karşı oluşan IgM cinsi antikorların yani anti-VCA(IgM) lerin araştırılmasıdır. Anti-VCA(IgM) klinik belirtilerle birlikte pozitifleşir, 4-8 hafta süreyle pozitif kalır ve negatifleşir, oldukça spesifik ve sensitiftir. Anti-VCA(IgG) ise infeksiyonla birlikte pozitifleşir ömür boyu pozitif kalır, seroepidemiyolojik taramalarda kullanılır. Bunların dışında erken antijenler D ve R ye karşı oluşan anti-D ve anti-R, EBV nüklear antijenine (EBNA) karşı oluşan anti-EBNA, solubl komplemen fikse edici antijene karşı oluşan anti-S ve nötralizan antikorlar da araştırılabilir (Bu konuda geniş bilgi için kaynak 5'e bakınız).
Tanıda diğer bir yöntem virus izolasyonudur. İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların boğaz çalkantı suyundan veya dolaşımdaki lenfositlerden %80-90 oranında EBV izolasyonu mümkündür. Ancak bunun için özel viroloji labaratuvarları gereklidir, ayrıca akut infeksiyon dışında da boğazdan virus izolasyonu söz konusu olabildiğinden hastalık tanısında değeri kısıtlıdır.
Diğer Laboratuvar İncelemeleri: İnfeksiyoz mononükleozlu hemen her hastada karaciğer fonksiyon testleri bozuktur. En sıklıkla ALT, AST ve LDH değerleri yüksektir ve bu yükselme normalin 2-3 misli kadardır. Normalin 10 mislinden fazla yükselme olursa diğer nedenler araştırılmalıdır. Bazı olgularda hafif alkalen fosfataz yüksekliği ve hiperbilurubinemi görülür. Belirgin sarılık ancak %5 olguda vardır.
Ayırıcı Tanı: İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların çoğunda tanı koymak kolaydır. Uygun klinik belirti ve bulguların yanında, atipik lenfositoz ve heterofil antikor testinin pozitifliği tanıyı koydurur.
Klinik belirtilerin çok tipik olmadığı ve heterofil antikor testinin negatif bulunduğu olgularda tanıda güçlükler olur. Heterofil antikor testinin negatif olduğu durumlarda aşağıdaki üç özellik akılda tutulmalıdır:
1. Pediatrik yaş grubunda negatiflik daha fazladır.
2. Heterofil antikor aramak için koyun eritrositleri yerine at eritrositlerinin kullanılması daha yüksek oranda pozitif sonuç verir.
3. Hastalığın erken döneminde negatif bulunurken 1-2 hafta sonra tekrarlandığında pozitif bulunabilir.
Heterofil antikor negatif bulunan infeksiyöz mononükleoz klinik tablosunun en önemli nedenlerinden biri sitomegalovirus (CMV) infeksiyonudur. Ancak CVM infeksiyonunda boğaz ağrısı ve lenfadenopati pek görülmez ve CMV infeksiyonu genellikle kan transfüzyonunu takiben görülür. Anti-CMV (IgM) antikorlarının serumda gösterilmesi ve idrardan CMV izolasyonu yapılabilir.
İnfeksiyöz mononükleoz diğer etkenlere bağlı anjinlerle karışabilir. Periferik kan tablosu ve boğaz kültürü ile streptokoksik anjinlerden ayırt edilebilir. Adenoviruslara bağlı, difteri ve vincent anjini ile de bazen karışabilir. Bu hastalıklara ve infeksiyöz mononükleoza ait labaratuvar tetkikleri ile ayırt edilir.
Ateş, lenfositoz, lenfadenopati ve splenomegali nedeniyle lenfoproliferatif hastalıklarla karışabilir. Seroloji ile tanı konur, bazen kemik iliği incelemesi gerekir.
İnfeksiyöz mononükleoz sarılıkla seyrettiğinde viral hepatitlerle karışabilir. Akut viral hepatitlerde transaminazlar daha çok yükselmiştir, atipik lenfositoz genellikle %10'un altındadır.EBV ve hepatit viruslarına ait seroloji ile ayırt edilir. Akut toksoplazmoz bazen infeksiyöz mononükleoza benzer klinik seyir gösterir. Farklı olarak farenjit çok nadirdir, transaminazlar normaldir ve seroloji ayırt ettirir.
Ateş, halsizlik, lenfadenopati ve lenfositoz nedeniyle rubella ile karışabilir. Döküntülerin farkı ve her iki hastalığa ait seroloji ile ayırdedilir.
Komplikasyonlar: İnfeksiyöz mononükleozda komplikasyonlar oldukça nadirdir. En sık görülen komplikasyonlardan biri otoimmün hemolitik anemidir. Hastalığın 2. 3. haftasında belirgindir, 1-2 ayda kendiliğinden iyileşir, kortikosteroidler iyileşmeyi hızlandırır.
İnfeksiyöz mononükleozda hafif trombositopeni (trombosit sayısı sıklıkla 140.000/mm3 altındadır) sıklıkla olmasına rağmen, trombosit sayısının 1000/mm3 ün altında olduğu, ağır olgular nadir de olsa vardır, intraserebral kanama ve ölüme yol açabilir. Bu durumda kortikosteroidler uygulanır, sonuç alınamazsa splenektomi indikasyonu vardır. Pnömoni ve sepsis gelişen ağır nötropeni yine oldukça nadir görülür.
Bazı infeksiyöz mononükleozlu hastalarda tonsiller hipertrofi, nazofarenks lenfoid hiperplazi ve eksudatif membranlara bağlı üst solunum yolu obstrüksiyonu gelişebilir. Bu durumda bazen trakeostomi bile gerekebilir.
Dalak rüptürü infeksiyöz mononükleozun çok nadir, ancak akılda tutulması gereken bir komplikasyonudur. İnfeksiyöz mononükleoz tanısıyla izlenen bir hastada karın ağrısı, sol üst kadranda hassasiyet dalak rüptürünü gösterir. Acil kan transfüzyonu ve splenoktomi gerekir. Ayrıca dalakta subkapsüler hemoraji de komplikasyon olarak görülebilir. Rüptür komplikasyonunu önlemek için hastaların spor yapmaması, kabız kalmaması ve dalak palpasyonunun dikkatli yapılması önerilir.
Nörolojik koplikasyonlar infeksiyöz mononükleozdan ölümlerin en önemli nedeni olmasına rağmen %85 iyileşme ile sonlanır.Başlıcaları ensefalit, aseptik menenjit, Guillain-Barre'sendromu, Bell paralizisi, transfers miyelit, periferik nöritdir.
İnfeksiyöz mononükleozlu hastalarda EKG'de ST-T dalga bozuklukları görülebilirse de miyokardit ve perikardit oldukça nadirdir.
Klinik Seyir ve Prognoz: İnfeksiyöz mononükleozlu hastaların çoğu 2-3 haftada kendiliğinden iyileşir. Ölüm çok nadiren nörolojik komplikasyonlar, splenik rüptür, üst solunum yolu obstrüksiyonuna bağlı olarak görülür. İnfeksiyöz mononükleozun ağır seyrettiği Duncan tipi x'e bağlı resesif immün yetmezliklerde infeksiyonun akut döneminde ölüm görülebilir veya birkaç yıl içinde agamaglobulinemi ve lenfoma gelişebilir.
Kronik veya Persistan EBV İnfeksiyonu: Persistan EBV infeksiyonunun, genç ve orta yaşlı erişkinlerdeki halsizlik, yorgunluk ve diğer birçok belirtiyle kendini gösteren kronik yorgunluk sendromu ile ilişkili olabileceği düşünülmüştür. Fakat serolojik ve epidemiyolojik araştırmalar EBV infeksiyonunun bu sendromun oluşumundaki etiyolojik rolünün ancak, diğer mikroorganizmalar kadar olabileceğini göstermiştir.
Tedavi: İnfeksiyöz mononükleozda tedavi büyük ölçüde destekleyici tedavidir. Zaten olguların %95'i kendiliğinden iyileşir. Hastalığın akut döneminde yatak istirahati gereklidir. Aspirin ve acetaminophen ateş ve boğaz ağrısı için uygundur. Konstipasyon varsa hafif bir laksatifle tedavi edilmelidir. Bazı özel durumlarda kortikosteroidler önerilmektedir. Bunların başlıcaları; solunum yolu obstrüksiyonu, ağır trombositopeni, hemolitik anemi gibi komplikasyonlardır. Bazı araştırıcılar nörolojik koplikasyonlarda, miyokardit ve perikarditte de kortikosteroid önermektedirler. Kullanılacaksa prednisone olarak günlük 60-80 mg, bölünerek verilmeli, 1-3 haftada azaltılarak kesilmelidir. Ağır uzamış olgularda günlük 40 mg lık dozlarla daha uzun süre devam edilmelidir.
Antiviral tedavi bazı olgularda denenmiştir. İntravenöz acyclovir küçük bir grup infeksiyöz mononükleozlu hastada kullanılmış, virus salınımına etkili olmasına rağmen klinik iyileşmeye çok az etkisi olduğu gözlenmiştir. Alfa-interferon renal allograft alıcılarında denenmiş virus salınımını azaltmıştır. Yine acyclovir poliklonal B hücre lenfoproliferatif hastalığı olan bir hastada, renal transplantlı ateş ve interstsiyel pnömonisi olan iki hastada kullanılmış geçici bir iyilik sağlanmıştır. Ancak daha geniş klinik deneyimleri gereksinim vardır.
KAYNAKLAR
1. Holmes GP et al.A cluster of patients with Chronic mononucleosis-Like syndrome:Is Epstein-Barr virus the cause ? JAMA; 257:2297-2302,1987.
2. Kieff E. Mononucleosis (Epstein-Barr virus)In Cecil Textbook of Medicine (Wyngaarden JB, Smith th LH.eds) WB Saunders Company, 18 th edition, 1988. Philadelphia, P:1786-1788.
3. Niederman JC. Infectious mononucleosis. In Infectious Diseases (Hoeprich PD,Jordan MC eds). JB Lippincott Company, 4 th edition, 1989. Philadelphia, p:1268-1275.
4. Schooley RT.Epstein-Barr virus infections including infectious mononucleosis. In Harrison Principles of I nternal Medicine I (Braun wald, Isselbacher, Petersdarf, Wilson, Martin, Fanci eds) Mc Graw Hill Book Company, 11 th edition, 1987.New York p:699-703.
5. Schooley RT, Dolin R.Epstein-Barr virus ((Infectious Mononucleosis)In Principles and Practice of Infectious Diseases (Mandell GL, Bennet JE Dolin R eds). Churchill Livingstone 4 th edition, 1995. New York, p:1364-1185:
6. Straus SE.The chronic mononucleosis syndrome. J Infect Dis; 157 (3):405-417,1988.
